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EL ENVEJECIMIENTO NO ES UNA ENFERMEDAD, ES PARTE DE LA VIDA

El envejecimiento es la acumulación gradual de cambios a lo largo del tiempo que aumenta la probabilidad de muerte. Es un proceso multifactorial y complejo y un fenómeno casi universal en la vida.

Es importante destacar que el ritmo de envejecimiento y la regulación de la vida útil son susceptibles y dependen de factores genéticos y no genéticos o ambientales. En la actualidad, una cantidad significativa de datos ha establecido que el medio ambiente tiene un profundo efecto en la regulación de la vida útil, siendo la dieta y el estrés factores predominantes que determinan la supervivencia, a nivel celular, tisular y del organismo (Dabrowska 2022).

Las variantes genéticas tienen un gradiente de efectos, aunque los tamaños de los efectos parecen estar sesgados hacia aquellos con tamaños de efecto pequeños. Sólo se ha identificado una pequeña parte de los determinantes genéticos de la longevidad y la duración de la vida, el tiempo que transcurre desde el nacimiento hasta la muerte. Estos últimos apuntan a la complejidad del proceso y a la implicación de una miríada de factores genéticos y no genéticos y, por tanto, al efecto diluido de cada determinante en la longevidad (Marian 2022).

El envejecimiento, definido como un declive gradual de las funciones fisiológicas y biológicas de células, órganos y organismos, es un fenotipo complejo por excelencia. A nivel clínico, el envejecimiento se asocia a varias enfermedades, como la enfermedad arterial coronaria (EAC), la artrosis, la diabetes mellitus, la diabetes de tipo II y el cáncer, por nombrar algunas. A nivel molecular y celular, el envejecimiento se asocia con la inestabilidad genómica, el desgaste de los telómeros, las alteraciones epigenéticas, el deterioro de la proteostasis, la desregulación de la detección de nutrientes, la disfunción mitocondrial, la senescencia celular, el agotamiento de las células madre y la alteración de la comunicación célula-célula. Estos cambios se conocen como los sellos biológicos del envejecimiento (Marian 2022).

Aunque no es plausible que exista un “elixir milagroso” o una “píldora nutricional”, los investigadores coinciden en la idea de que los factores nutricionales tienen un impacto importante en el riesgo de enfermedades crónicas no transmisibles asociadas a la edad y en la mortalidad (Dominguez 2022).

Listado de las 100 personas (verificadas) más longevas de todos los tiempos

El Gerontology Research Group (GRG) fue creado en Los Ángeles (California, Estados Unidos) en 1990 (por tanto es un registro moderno) y se encarga de verificar qué personas son supercentenarias, es decir, que han cumplido los 110 años.

Los individuos son verificados por el Gerontology Research Group (GRG), ante el cual se deben presentar tres documentos de diferentes etapas de sus vidas, lo que hace que esta lista no sea realmente completa, pues solo incluye a las personas cuyas edades fueron verificadas mediante los documentos exigidos por el GRG.

Existen 101 personas registradas, por sexo, 96 mujeres y 5 hombres (como podíamos imaginar).

La persona más longeva del mundo certificada ha vivido 122 años y 164 días, a pesar de fumar y beber (Marian 2022). Sin embargo, el documento nacional de identidad de un anciano indonesio Sodimejo, también conocido como Mbath Gotho (abuelo Gotho), muestra que vino al mundo el 31 de diciembre de 1870 en Sragen, una localidad de la zona oriental de Java Central. Sus 146 años lo convertían en la persona viva más longeva del mundo de la que se tenía noticia, aunque dicha marca nunca fue oficializada, ya que su fecha de nacimiento no pudo certificarse.

MODELOS DE ESTUDIO DIFERENTES

Las comparaciones entre especies (gusanos, moscas, ratones, monos, perros, etc.) revelan tiempos diferenciales, no sólo en los programas de diferenciación, sino también dentro de los procesos fundamentales, como la proteostasis y los patrones de vida media de las proteínas, que pueden afectar a los procesos de envejecimiento y a la duración de la vida y a la esperanza de vida.

Estos estudios muestran que los resultados precisos y cuantitativos en los organismos modelo pueden diferir de las condiciones en el cuerpo humano o incluso en cohortes humanas, en investigacones investigación utilizando muestras de centenarios y sobrecentenarios (Dabrowska 2022).

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN Y RESPUESTA A LOS NUTRIENTES

En una revisión (Dabrowska 2022) se examina los conocimientos recientemente descubiertos en torno a las vías de respuesta a los nutrientes, como el Factor de Crecimiento de la Insulina (IGF) y las vías de señalización de la diana mecánica de la Rapamicina (mTOR).

También se analizan los estudios específicos de GWAS (estudios de asociación del genoma) y algunos EWAS (estudios de asociación del epigenoma) sobre la vida útil y las enfermedades relacionadas con la edad que mejoran nuestra comprensión actual dentro de los campos del envejecimiento y la biogerontología.

Por último, reseñamos el papel de otras vías implicadas en la regulación de la vida útil, a parte de la IGF-1 y la TOR, como las vías DAF-16/FOXO (forkhead box protein O1) y JNK (Bin-Jumah 2022).

La señalización de la hormona del crecimiento (GH) y el factor de crecimiento insulínico (IGF-1) en la duración de la vida y la salud

(A) Esquema de los procesos regulados por el IGF1 en el envejecimiento

(B) desglose de las intervenciones moduladoras del IGF-1 aplicadas a cada uno de los modelos animales utilizados en los estudios revisados.

Nota: los nº del panel indican las referencias en estudios incluidas en la revisión, relacionadas con las intervenciones correspondientes en los distintos “organismos modelo”.

Se busca inhibir o impulsar el IGF-1 para aumentar la salud y la vida útil mediante herramientas diferentes. En el primer caso (inhibir IGF-1), podemos utilizar la nutrición mediante herramientas como restricción calórica y ayunos, y en el segundo caso (potenciar IGF-1), el ejercicio fisico (Del Castillo 2022).

El descubrimiento de que la restricción dietética puede mejorar la duración de la salud a través de la regulación a la baja de la señalización del IGF-1 en diferentes modelos animales, como la levadura, los gusanos o las ratas, ha proporcionado la promesa de una intervención muy sólida y fácil (Dabrowska 2022).

Sin embargo, los resultados de la restricción calórica (RC) en primates no son concluyentes, ya que algunos no informan de ningún cambio (Mattison 2012), mientras que los estudios que muestran un efecto beneficioso de la RC en la duración de la vida van acompañados de un efecto negativo en la integridad de la materia cerebral (Pifferi 2018).

Los suplementos dietéticos específicos también podrían ser importantes al disminuir los niveles de la hormona del crecimiento y al atenuar la señalización del IGF-1. Por ejemplo (Dabrowska 2022):

• Los suplementos de selenio en ratones, mejoraron su esperanza de vida.
• La fosfatidiletanolamina administrada a gusanos prolongó la vida útil y redujo el estrés oxidativo. Sin embargo, los gusanos longevos mostraron una fertilidad reducida, un hallazgo consistente con la teoría de la hiperfunción del envejecimiento.
• La prolongación de la vida de la mosca de la fruta se consiguió con ginseng rojo coreano.

NOTA (Del Castillo 2022): sin embargo, estos estudios con suplementos son en modelos de animales, no en humanos, difícil de extrapolar.

La vía de señalización de la diana mecánica de la rapamicina (mTOR) en la regulación de la duración de la vida y la salud

Esquema de los procesos regulados por mTORC1 (Dabrowska 2022).La vía mTOR es una pieza crucial y bien establecida del rompecabezas de la esperanza de vida, con numerosos estudios que han demostrado con éxito su implicación en la esperanza de vida, la salud y el envejecimiento.

Los niveles de actividad de mTOR deben equilibrarse cuidadosamente de forma constante, ya que el funcionamiento hiperactivo de la vía está relacionado con múltiples enfermedades, como la diabetes, la neurodegeneración y el cáncer, mientras que la inhibición de la expresión de mTOR da lugar a una prolongación de la vida útil, como se ha observado en múltiples modelos animales, incluidos los ratones.

Los aminoácidos de la dieta activan mTORC1, estando bien estudiados la arginina y la leucina, cuya carencia inhibe fuertemente a mTORC1, como se ha observado en múltiples tipos de células y organismos. Sin embargo, múltiples aminoácidos están implicados en la regulación de la actividad de mTORC1; las pruebas experimentales revelaron un proceso de activación de dos pasos, en el que ciertos aminoácidos, incluyendo Asn, Gln, Thr, Arg, Gly, Pro, Ser, Ala y Glu, “ceban” o sensibilizan a las células para la estimulación de mTORC1, después de lo cual los aminoácidos de tipo “activador”, como Leu, Met, Ile y Val, interactúan y promueven la activación de mTORC1 a través de su fosforilación.

Queda por comprobar si el tratamiento con Rapamicina, que es un agente antifúngico y un inmunosupresor, que también mostró efectos de prolongación de la vida en ratones, al reducir la traducción global e inducir la autofagia en humanos (estudios con adminsitración de 1 mg) prolonga y promueve un envejecimiento más saludable (Dabrowska 2022). Todavía no existen intervenciones antienvejecimiento clínicamente validadas en humanos. Sin embargo, existe alguna evidencia consistente con los efectos antienvejecimiento para RC y dietas relacionadas en humanos, así como una pequeña cantidad de supuestos compuestos geroprotectores, que incluyen metformina y rapamicina principalmente, junto a otros como el inhibidor glucolítico 2-deoxiglucosa, el inhibidor de la a glucosidasa intestinal acarbosa y los compuestos activadores de la sirtuina. La mayoría de los supuestos compuestos miméticos de RC, con la posible excepción de la rapamicina, hasta ahora no han logrado igualar la magnitud de la extensión de la vida y los beneficios para la salud de la RC. Por ejemplo, la metformina (un activador de AMPK no específico) y el resveratrol (un activador de sirtuina no específico) mejoran principalmente las medidas de la salud metabólica durante el envejecimiento en ratones, incluido el aumento de la sensibilidad a la insulina y la reducción de la incidencia de cáncer, sin extender la vida útil de manera reproducible (Lee 2021).

Dado que mTOR es una vía sensible a los nutrientes, la premisa de que la restricción calórica puede causar este efecto positivo a través de la regulación a la baja de mTOR es teóricamente válida. La reducción del consumo de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) en una fase temprana ha mostrado un efecto positivo en la vida útil.

ALIMENTACIÓN Y ENVEJECIMIENTO: ¡6 PUNTOS CLAVE!

1. La dieta de longevidad es coherente con la investigación básica y los datos epidemiológicos y de grandes ensayos clínicos, y está asociada a efectos secundarios bajos o muy bajos y a la prolongación de la vida y de la duración de la salud.   2. Se caracteriza por ser normocalórica cotidiana con una ingesta de hidratos de carbono de media a alta y de proteínas bajas pero suficientes, que se basa principalmente en las plantas pero que incluye el consumo regular de proteínas derivadas de la pesca (Longo 2018). Por ejemplo, los productos de origen animal representan el 1 % de la dieta tradicional de los habitantes de Okinawa, que tienen un récord de longevidad (Willcox 2007), y el consumo ocasional de carne o de productos animales también caracterizaba a las poblaciones de las zonas de Cerdeña y Loma Linda, con una alta prevalencia de centenarios o con una elevada media de vida (Levine 2014). 3. Evidencia en los estudios de los beneficios de la restricción calórica (CR) y proteica: – Así, la dieta baja pero suficiente en proteínas o una ingesta normal de proteínas con un alto consumo de legumbres y, por tanto, un contenido relativamente bajo de metionina y otros aminoácidos, contribuye a la reducción de los niveles/actividad de la señalización pro-envejecimiento GHR (hormona del crecimiento), IGF-1, insulina y TOR-S6K (Figura). – Sin embargo, en las personas mayores de 65 años, la dieta baja en proteínas no parece reducir aún más el IGF-1 circulante que ya ha disminuido durante el proceso de envejecimiento y, en cambio, puede contribuir a la pérdida de masa corporal magra y a la fragilidad. En ausencia de obesidad y resistencia a la insulina, el consumo relativamente alto de carbohidratos complejos puede contribuir también a evitar la fragilidad en todas las edades, pero especialmente en los ancianos, proporcionando así energía sin aumentar la insulina y activando las vías de señalización de la glucosa. 4. Un consumo de grasas de aprox. el 30% de la energía, principalmente de fuentes vegetales y pro-longevidad, también forma parte de la dieta de la longevidad, aunque la dieta tradicional de Okinawa proporcionaba un nivel mucho menor de grasas, lo que confirma que hay variaciones de la dieta óptima de la longevidad que podrían ser igualmente eficaces. El alto contenido de grasas circulantes no parece tener los efectos pro-envejecimiento de los ejes endocrinos de las proteínas y el azúcar, posiblemente porque el catabolismo de las grasas, los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos están en el centro de las respuestas del ayuno. – Un estudio reciente con meta-análisis y el estudio Global Burden of Disease 2019, (incluye Estados Unidos, China y Europa), aporta pruebas en apoyo de la dieta de la longevidad. Un cambio sostenido de la típica dieta occidental a una dieta óptima rica en legumbres, cereales integrales y frutos secos, con una reducción de las carnes rojas y procesadas, se asocia con un aumento de la esperanza de vida de 10,7 años en las mujeres y de 13 años en los hombres si se empieza a los 20 años, y de más de 8 años de aumento de la esperanza de vida si se empieza a los 60 años (Fadnes 2022). 5. Una advertencia importante es que la dieta de la longevidad debe estar diseñada para evitar la desnutrición, especialmente en la población de más de 65 años, para prevenir la fragilidad y las enfermedades que pueden derivarse de la reducción de la masa ósea o muscular o de un recuento bajo de células sanguíneas. 6. Lo ideal sería que la dieta de la longevidad incluyera también un periodo de ayuno diario de 12-13 horas que ha demostrado ser seguro, factible y eficaz en muchos estudios. El uso periódico de una FMD en las personas de 18 a 70 años puede ser clave para revertir la resistencia a la insulina generada por una dieta alta en calorías. De hecho, el mantenimiento de un IMC inferior a 25 y de unos niveles de grasa corporal y de masa corporal magra y una distribución y circunferencia abdominal ideales, según el sexo y la edad, deberían utilizarse como directrices para establecer la ingesta diaria de alimentos en lugar de un nivel calórico determinado. Los ciclos de FMD también pueden reducir el IGF-1, la presión arterial, el colesterol total y la inflamación, especialmente en los sujetos de riesgo. El IGF-1 de rango medio está sistemáticamente vinculado a una baja mortalidad (Burgers 2011).   (Longo 2022)

EL GRÁFICO CLAVE DE LA DIETA DE LA LONGEVIDAD

Modulación dietética de la salud y la longevidad (Longo 2022)

• La longevidad puede promoverse de diferentes maneras; sin embargo, la composición y los niveles de la dieta deben optimizarse para evitar la desnutrición y la fragilidad, y deben personalizarse en función de características como el genoma, la talla y la adiposidad, el rango de edad biológica, el sexo y el estado de salud (arriba).
  
• La dieta de la longevidad incluye:
  • la limitación de la ingesta de calorías (izquierda: restricción calórica leve [CR], adopción de una alimentación restringida en el tiempo de 11 a 12 horas [TRE: alimentación restringida en el tiempo], así como unos cuantos ciclos anuales de ayuno de 5 días con dieta que imita el ayuno (FMD): programa nutricional que contiene ingredientes en cantidades que no interfieren con la respuesta al ayuno).
  • o la reducción selectiva de componentes dietéticos específicos por rango de edad (derecha: restricción de proteínas [RP], restricción de metionina [RM]), a través de una dieta pesco-vegana con alto contenido en legumbres y cereales integrales o una dieta diaria basada principalmente en plantas que incluya el consumo de frutos secos y que proporcione entre un 45% y un 60% de calorías procedentes de hidratos de carbono complejos no refinados, entre un 10% y un 15% de proteínas principalmente vegetales y entre un 25% y un 35% de grasas principalmente vegetales.
  • En resumen, el aumento de los niveles/actividad de las hormonas, los factores y las vías genéticas causadas por las proteínas, ciertos aminoácidos (metionina) o los azúcares refinados se ha asociado sistemáticamente con el envejecimiento acelerado y/o las enfermedades relacionadas con la edad en organismos que van desde la levadura hasta los seres humanos.
  • En conjunto, estos patrones nutricionales promueven una baja insulina y resistencia a la insulina (proteína y glucosa baja), una baja adiposidad, niveles/actividad moderados de GH/IGF-1, y una reducción de la señalización de mTOR y un aumento potencial de la autofagia en diferentes tipos de células.
  •  Las dietas que imitan el ayuno (FMD) prolongadas y periódicas y posiblemente otros métodos de ayuno pueden activar la autofagia durante la última parte del periodo de ayuno y aumentar los niveles de células madre y la regeneración en varios tejidos, especialmente durante el periodo de realimentación. Estos cambios se traducen en una mejora de la función metabólica, una reducción de la inflamación con un retraso de la inmunosenescencia, una reducción del daño oxidativo y una mejora de la proteostasis. La regulación de esta red de pro-longevidad puede retrasar el envejecimiento y reducir los factores de riesgo y/o la incidencia de enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes, el cáncer, las enfermedades cardiovasculares y las neurodegenerativas.

Tipos de intervenciones dietéticas: desarrollo de la pauta específica, mecanismos fisiológicos implicados, efectos y parámetros regulados, síntomas y enfermedades que combaten

A) Clasificación de las intervenciones dietéticas.
Pueden clasificarse en función de la variación del horario de las comidas (intervenciones de ayuno) y del contenido de las mismas (intervenciones nutricionales). Las intervenciones de ayuno pueden subdividirse a su vez en ayuno periódico (AP), de carácter mensual, y ayuno intermitente (AI), de carácter semanal (AI 5:2, AI 2:1, AI 1:1) o diario (ATR). ADF, ayuno en días alternos; EODF, ayuno en días alternos (Infografía de Asif 2020)

B) Las difererentes pautas de restricción dietética modulan múltiples vías y mecanismos sistémicos, neuronales y celulares que, a través de diferentes indicadores de salud, mejoran la salud y combaten las enfermedades del envejecimiento (Fontana 2015. Green 2021).

C) Efectos de la restricción dietética en órganos diana y enfermedades, incluyendo la regulación de diferentes parametros fisiológicos (Green 2021)

D) Los efectores de la restricción dietética, incluyendo el momento de la ingesta de alimentos, los nutrientes específicos –especialmente proteínas y lminoácidos particulares-, el microbioma intestinal y los mecanismos a largo plazo, integrando la programación del desarrollo y los efectos transgeneracionales, que modulan los mecanismos clave asociados al envejecimiento saludable (Fontana 2015).

LA RESTRICCIÓN CALÓRICA (RC)

La restricción dietética con una nutrición adecuada (sin desnutrición) es la norma de oro para retrasar el envejecimiento y prolongar la duración de la salud y la vida en diversas especies, incluidos los roedores y los primates no humanos. Sin embargo, son discutibles los datos acumulados que sugieren que la restricción dietética da lugar a muchos de los mismos cambios fisiológicos, metabólicos y moleculares responsables de la prevención de múltiples enfermedades asociadas al envejecimiento en los seres humanos (Green 2021).

Los estudios de restricción calórica (RC) en humanos han demostrado, para algunos investigadores, que puede tener un efecto positivo en el envejecimiento y la salud a través de un aumento del metabolismo y una disminución del estrés oxidativo (Hofer 2022. Dabrowska 2022.

La RC induce en humanos una pérdida de peso corporal total y una reducción de la adiposidad, lo que da lugar a mayor masa libre de grasa.

La RC se asoció a una mayor sensibilidad a la insulina (Ravussin 2015), a un menor riesgo de enfermedad cardiovascular (Kraus 2019) y a una mejora de los biomarcadores de salud hepática (Dorling 2021) mejorando la longevidad.

La longevidad está asociada a una reducción de la actividad de las vías de crecimiento y a un cambio en los patrones metabólicos asociados a las respuestas de ayuno. Estos cambios coinciden con una reducción de la inflamación sin un deterioro general de la función inmunitaria, contribuyendo a la protección contra enfermedades como el cáncer, enfermedades cardiovasculares, alzheimer y enfermedades autoinmunes.

“No hay una talla única para todos, pero es casi seguro que unos patrones nutricionales específicos pueden optimizar la salud y la longevidad” (Longo 2022).

EL AYUNO

Aunque la restricción calórica (RC) se ha acercado a la aplicación clínica como una modulación dietética potente, aunque sencilla, que prolonga la vida y la salud en organismos modelo y mejora varias enfermedades. Sin embargo, debido a las limitaciones psicológicas y de comportamiento social, la RC puede ser difícil de aplicar en la vida real. Por ello, se han desarrollado intervenciones que imitan la RC, como el ayuno intermitente, la alimentación restringida en el tiempo y la modulación de macronutrientes (Hofer 2021).

En estudios preclínicos, se ha demostrado que el ayuno y la RC prolongan la vida y la salud, inducen la autofagia y mejoran los síntomas de diversas enfermedades, como las ECV, la diabetes de tipo 2, las enfermedades neurodegenerativas, el cáncer o las lesiones isquémicas. Sin embargo, la transición a la clínica ha sido lenta. Es importante destacar que la mayoría de los ensayos clínicos en este campo duran entre unas semanas y varios meses, pero se necesitan ensayos a largo plazo y de seguimiento para evaluar los efectos y la seguridad a largo plazo. Además, la gran mayoría de los ensayos de FI y RC se han centrado en cohortes con sobrepeso, metabólicamente comprometidas y/o de mediana edad. Por lo tanto, sigue siendo difícil generalizar los resultados a la población en general. Sin embargo, tal y como se resume en este documento, la opinión actual es que los inconvenientes son relativamente pequeños para la mayoría de las personas y que los beneficios potenciales pueden ser mayores que las desventajas (Hofter 2022).

El ayuno intermitente (FI o AI)

Aunque hay muchos tipos diferentes de regímenes de ayuno intermitente, que van desde la restricción de la alimentación a un número limitado de horas (alimentación restringida en el tiempo [TRE] en los seres humanos) hasta el ayuno en días alternos, pasando por el ayuno durante 2 días a la semana, la forma más común de FI en la mayoría de los casos implica 12-23 h de ayuno al día (Longo 2021).

Alimentación restringida en el tiempo (TRE) en humanos

Cada vez hay más pruebas de los efectos beneficiosos del ayuno (TRE) en humanos (Duregon 2021), aunque la mayoría se han centrado en la pérdida de peso o en la corrección de alteraciones metabólicas existentes como obesidad, síndrome metabólico o diabetes de tipo 2 (T2D).

El régimen utilizado suele ser una ventana de alimentación de 8-10 horas diarias, con una duración que varía de 4 a 12 semanas, con algunos estudios con TRE sólo 5 de los 7 días de la semana. Casi todos los estudios informan de una pérdida de peso y una reducción de la adiposidad (Wilkinson 2020) o del perímetro de la cintura (Schroder 2021). Otros informan de mejoras en las enfermedades cardiovasculares (Che 2021. Schroder 2021. Wilkinson 2020), pero no siempre es así.

Pocos estudios informan de mejoras en los parámetros glucorreguladores. En una excepción con individuos de peso saludable, los índices de enfermedad cardiovascular no se alteraron, pero los niveles de glucosa circulante disminuyeron (Martens 2020). Las TRE más estrictas (6 h) son eficaces para mejorar la sensibilidad a la insulina, pero son más difíciles de realizar (Sutton 2018).

Los estudios epidemiológicos son menos claros. Así, los periodos de ayuno diarios más largos saltándose el desayuno, se asocian con aumento de la mortalidad, particularmente alta para las enfermedades cardiovasculares (Rong 2019).

Cuatro semanas de otra forma de ayuno intermitente en la que los sujetos ayunan en días alternos, también fue eficaz para la mejora cardiovascular, reducir la grasa del tronco, mejorar la relación entre grasa y lípidos, y aumentar el b-hidroxibutirato, incluso en los días en que no se ayuna (Stekovic 2020).

En resumen, el TRE parece tener efectos beneficiosos tanto en roedores como en humanos, los problemas de cumplimiento y los efectos secundarios recomiendan en la actualidad un periodo de alimentación de 11-12 horas diarias como ideal (Longo 2022).

Ayuno periódico y dietas que imitan el ayuno (PF o AP)

Los regímenes de ayuno intermitente (FI) – TRE, ayuno en días alternos o 2 días de ayuno por semana– requieren restricciones frecuentes y a largo plazo, y sólo algunos tipos específicos son eficaces y no se asocian a efectos secundarios.

Los ciclos de ayuno periódico (AP), que no requieren ayunos frecuentes, están surgiendo como una alternativa al IF. La desventaja es que requieren periodos más largos de ayuno que duran 2 días y en la mayoría 4 días consecutivos, pero la ventaja es que se suelen adoptar dos veces al mes o menos y pueden empezar a ser beneficiosos incluso aplicados pocas veces al año, proporcionando efectos protectores a largo plazo incluso meses después de que los ciclos de PF terminen (Wei 2017).

Así pues, el ayuno periódico puede adoptarse a intervalos regulares, como una vez al mes, o puede utilizarse como los medicamentos en función de la necesidad de tratar una enfermedad como el cáncer (Longo 2021).

Aunque los periodos de ayuno consumiendo sólo agua que duran 3 o más días son factibles, la naturaleza extrema de esta intervención subraya las preocupaciones de seguridad y cumplimiento, particularmente cuando sujetos sanos no necesitan tratar una enfermedad. En pacientes con cáncer los estudios avanzaron muy lentamente, al ser difícil para los pacientes y por el escepticismo de los oncólogos (Longo 2021). Por esta razón, y en busca de composiciones nutricionales que potenciaran los efectos del ayuno sólo con agua, se desarrollaron dietas que imitan el ayuno -FMD- (Longo 2022).

Ayuno periódico (AP o PF) / Dietas que imitan el ayuno (FMD) en humanos

En humanos, se han estudiado el PF y la FMD en sujetos normales como en el tratamiento de enfermedades.

En un estudio aleatorio cruzado de 100 pacientes, 71 recibieron 3 ciclos mensuales de 5 días de FMD, con reducción del peso corporal, del tronco y de la grasa corporal total, la disminución de presión arterial, reducción del IGF-1. Además, reducción de la glucosa en ayunas, de los triglicéridos, del colesterol total, de las lipoproteínas de baja densidad, y de la proteína C reactiva en los participantes con niveles elevados de estos factores de riesgo al inicio (Wei 2017).

En la actualidad, se ha investigado la FMD en el cáncer. Por ejemplo, en un estudio aleatorizado de 125 pacientes, la FMD aumenta la eficacia de la quimioterapia en las respuestas clínicas y patológicas de las mujeres con cáncer de mama, incluso con sólo dos ciclos de la intervención dietética (de Groot 2020). Otro estudio con 36 pacientes combinando la FMD con terapia hormonal para tratar el cáncer de mama, se comprobó que era segura y que reducía los marcadores y los factores de riesgo de la progresión del cáncer, sin reducir la función o la masa muscular (Caffa 2020).

Por lo tanto, los ciclos de FMD tienen potentes efectos antiinflamatorios, metabólicos y regenerativos en ratones y mejoras en los factores de riesgo de la enfermedad o la respuesta clínica en múltiples estudios clínicos con humanos. Dado que los cambios beneficiosos causados por los ciclos de FMD pueden durar meses, esta intervención dietética tiene el potencial de ser eficaz y debería probarse en ensayos clínicos para la prevención y el tratamiento de muchas enfermedades cuando se aplica sólo 3-4 veces al año sin requerir, pero prefiriendo, mejoras en los hábitos alimentarios diarios (Longo 2022).

COMPOSICIÓN Y NIVELES DE MACRONUTRIENTES

Dietas altas en calorías

Aumenta la lipogénesis, el almacenamiento de grasa y la obesidad, contribuyendo a la aparición de importantes enfermedades relacionadas con la edad (Janssen 2021),

Las dietas occidentales con altos niveles de grasas saturadas (40%-60%) y azúcares generan (Mishra 2021. Wali 2020):

1. niveles elevados de insulina, hiperglucemia, IGF-1, colesterol y triglicéridos obesidad, lo que promueve resistencia a la insulina y obesidad, vinculado al aumento de morbilidad mediante otras enfermedades.
2.  activan las vías que aceleran el envejecimiento y una vida útil más corta (mortalidad).

Dietas bajas en proteínas y aminoácidos

Las dietas bajas en proteínas y altas en carbohidratos fueron las más beneficiosas en ratones (Solon-Biet 2019). Las dietas bajas en proteínas podrían replicar en cierta medida los efectos beneficiosos de la RC en la cognición relacionada con los patrones de señalización alimentaria en los centros hipotalámicos (Wahl 2018). Además, una dieta muy baja en proteínas hace que los ratones coman menos (Wu 2021).

La restricción de metionina (RM) aumenta la longevidad en ratones, con un uso potencial en combinación con los tratamientos estándar para el cáncer (Gao 2019). Los niveles de metionina son muy bajos en las legumbres y otras fuentes de proteínas de origen vegetal en comparación con los de los animales. Una molécula de señalización clave en los mecanismos tanto de la restricción proteica (RP) como de RM es el péptido de señalización derivado del hígado FGF21 (Hill 2020). La RM amortigua la inflamación local y sistémica en los tejidos (Sharma 2019) y tiene efectos beneficiosos sobre la cognición incluso a una edad avanzada (Ren 2021).

La mejora de la glucorregulación y los efectos antiinflamatorios de la RP dependen de los niveles bajos de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) que a lo largo de la vida mejora la salud y prolonga la vida en los ratones machos pero no en las hembras (Richardson 2021). El aumento de los niveles de BCAA en la dieta en condiciones de alimentación estándar es suficiente para impulsar la sobrealimentación y el aumento de la adiposidad (Solon-Biet 2019).

En los seres humanos, la RC produce cambios beneficiosos en los factores de riesgo cardio-metabólico, pero no una reducción de los niveles de IGF-1, a menos que los participantes estén también restringidos en proteínas (Fontana 2008). Tanto en los ratones como en los humanos, una dieta baja en proteínas implica una reducción de los factores de crecimiento/señalización tanto en la fase previa al IGF-1 (GHRH, GH) como en la fase posterior (mTOR, S6K), y por tanto, una menor insulina y una mayor sensibilidad a la insulina.

El papel de la ingesta de proteínas en el aumento de la mortalidad y la reducción de la longevidad parece conservarse también en los seres humanos, aunque debe adaptarse a la edad (Levine 2014):

• Mientras que el consumo de más del 20% de las calorías en forma de proteínas se asocia con un aumento del 75% del riesgo de mortalidad general y del 400% del riesgo de mortalidad por cáncer en sujetos de 65 años o menos, en comparación con el consumo de menos del 10% de las calorías procedentes de las proteínas, estas asociaciones no se observan en los mayores de 66 años.
• En sujetos menores de 65 años, los niveles de IGF-1 se correlacionan con el nivel de ingesta de proteínas, pero no en personas mayores de 66 años o más, donde la restricción de proteínas deja de ofrecer protección contra la mortalidad general y por cáncer porque ya no inhibe las vías favorables al envejecimiento.

Dietas bajas en grasas y altas en grasas

Durante décadas, las dietas bajas en grasas han sido adoptadas por el público y recomendadas por la comunidad médica para combatir la obesidad, aunque la obesidad ha seguido aumentando, lo que apunta al aumento de la ingesta total de calorías y a la composición de la dieta moderna, más que a la simple ingesta de grasas, como culpables.

De hecho, en 7.447 participantes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular asignados a dos tipos de dieta, el riesgo de eventos cardiovasculares mayores fue un 30% menor en los grupos de la dieta mediterránea complementada con grasas saludables del aceite de oliva virgen extra o mezcla de frutos secos en comparación con el grupo al que se le recomendó una dieta baja en grasas (Estruch 2018). Estos resultados concuerdan con los datos epidemiológicos que muestran que una dieta alta en grasas y proteínas animales aumenta la mortalidad en comparación con una dieta alta en carbohidratos, pero que una dieta baja en carbohidratos es beneficiosa cuando tiene un alto contenido en fuentes de alimentos de origen vegetal (Fung 2010).

El consenso es que una dieta relativamente alta en carbohidratos es ideal, pero que el equilibrio de macronutrientes es importante, y la fuente de nutrientes puede determinar si la dieta es más o menos saludable.

Dietas vegetarianas y veganas

Las diferentes variantes de las dietas vegetarianas comprenden (Dominguez 2022):

(1) vegana (exclusión de todos los productos animales, incluida la miel);
(2) crudivegana (igual que la vegana, pero utilizando una temperatura inferior a 48 °C para la cocción);
(3) lactovegetariana (con productos lácteos pero excluyendo los huevos);
(4) ovovegetariana (con huevos y excluyendo los productos lácteos);
(5) lactoovovegetariana (con ambos, productos lácteos y huevos);
(6) pescovegetariana (con pescado y marisco).

Varios estudios indican que los pesco-vegetarianos, pero no los veganos, muestran un menor riesgo de mortalidad general en comparación con los consumidores de carne, aunque los veganos también se asocian con menor riesgo de cáncer, hipertensión y diabetes en comparación con los consumidores habituales de carne (Segovia-Siapco y Sabate 2019).

La dieta vegana se asocia con un riesgo 43% mayor en todas las fracturas y 2,3 veces mayor en las fracturas de cadera en comparación con las dietas no veganas (Tong 2020). Esta fragilidad puede explicarse en parte por una ingesta menor proteica y las deficiencias de ciertos aminoácidos y proteínas, procedentes exclusivamente de las legumbres, con niveles muy bajos de metionina y otros aminoácidos (Mariotti y Gardner 2019).

En resumen, una dieta vegana tiene notables beneficios contra el envejecimiento y las enfermedades, pero menos que las dietas vegetarianas o pesco-vegetarianas, posiblemente porque estas dietas evitan la fragilidad de las dietas veganas en la población general (Longo 2022).

Es vital evaluar e indicar la integración de la vitamina B12, la vitamina D y otros nutrientes cuando se sospecha una deficiencia de estos nutrientes al seguir una dieta vegetariana (Dominguez 2022).

UN ENFOQUE MULTIPILAR PARA LA NUTRICIÓN Y LA ESPERANZA DE VIDA

La epidemiología, un pilar central para determinar los rangos ideales de un nutriente o factor para la salud y la longevidad, debe complementarse con al menos tres pilares adicionales que tengan en cuenta la edad, el sexo y el estado metabólico subyacente y que evalúen los factores de riesgo además de la edad biológica (Longo 2022).

(1) la investigación básica centrada en la duración de la vida y la salud,

(2) los ensayos clínicos controlados, y

(3) los estudios de individuos y poblaciones con una longevidad récord.

CALCULADORA EN LÍNEA NUTRICIONAL SOBRE ESPERANZA DE VIDA (EV)

Alrededor del 40% de la esperanza de vida humana se hereda entre generaciones, y en las últimas décadas se han demostrado muchos genes, mecanismos genéticos y vías asociadas a la esperanza de vida (Bin-Jumah 2022).

La alimentación es fundamental para la salud, y se calcula que, a nivel mundial, los factores de riesgo dietéticos causan 11 millones de muertes y 255 millones de años de vida ajustados por discapacidad al año.

Las ganancias de la esperanza de vida (EV) por cambios prolongados de las dietas típicas occidentales a las dietas de optimización podrían traducirse en más de una década para los adultos jóvenes.
Las mayores ganancias se obtendrían comiendo más legumbres, cereales integrales y frutos secos, y menos carne roja y procesada.
Para las personas mayores, las ganancias serían menores pero sustanciales.

Utilizando NutriGrade, la calidad general de la evidencia se evaluó como moderada.

Incluso la dieta de aproximación más viable indica un aumento de la EV en un 7% o más para ambos sexos en todos los grupos de edad.

La calculadora en línea “Food4HealthyLife” (https://food4healthylife.org/), basada en los meta-análisis y en los datos del estudio Global Burden of Disease (2019), permite estimar de forma instantánea el efecto sobre la EV de una serie de cambios en la dieta.
Conocer el potencial sanitario relativo de los distintos grupos de alimentos podría permitir a las personas obtener beneficios sanitarios viables y significativos.

• Una dieta óptima tenía una ingesta sustancialmente mayor que una dieta típica de cereales integrales, legumbres, pescado, frutas y verduras, e incluía un puñado de frutos secos, al tiempo que reducía las carnes rojas y procesadas, las bebidas azucaradas y los cereales refinados.
• Una dieta de aproximación a la viabilidad era un punto medio entre una dieta óptima y una dieta occidental típica.

Los beneficios serán mayores cuanto antes se inicien los cambios dietéticos en la vida (Fadnes 2022).

CRÍTICAS A LAS DIFERENTE DIETAS ANTIENVEJECIMIENTO: “separando la realidad de la ficción”

Se sabe desde hace casi un siglo (desde principios del SXX) que la restricción calórica (RC o CR) sin desnutrición prolonga la vida útil y retrasa la patología y el deterioro funcional asociado con la edad en animales de laboratorio (“sistemas modelo”). Al menos en algunas cepas de laboratorio comunes de ratones y ratas, la ingesta calórica total se correlaciona inversamente con la duración de la vida hasta una restricción del 50 al 60 % (siempre que se mantenga la nutrición esencial), y comenzar temprano en la vida da mayores efectos en la duración de la vida que comenzar más tarde en la vida.

Los datos epidemiológicos de las poblaciones humanas también son generalmente consistentes con la idea de que una menor ingesta calórica se asocia con una mayor esperanza de vida.

Más recientemente, en los últimos años, se han descrito modalidades alternativas de dieta que supuestamente son “antienvejecimiento” a partir de estas observaciones, y que brindan nuevos conocimientos sobre el mecanismo y posibles aplicaciones clínicas. Estos incluyen el ayuno intermitente (IF), las dietas que imitan el ayuno (FMD), las dietas cetogénicas (KD), la alimentación restringida en el tiempo (TRF), la restricción de proteínas (PR) y la restricción dietética de aminoácidos específicos, incluida la restricción de metionina, restricción de triptófano y restricción de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA).

Las dietas antienvejecimiento se pueden considerar en 2 grandes grupos (Tabla):
1. Restrición calórica (RC): IF, FMD y KD. El grupo experimental generalmente consume entre un 20 y un 40 % menos de calorías que el grupo de control.
2. Restricción de nutrientes isocalóricos: TRF, PR y restricción de
aminoácidos. Efectos de la composición de la dieta.

A pesar de la popularización generalizada de algunas de estas dietas, quedan muchas preguntas sobre su eficacia fuera de un entorno de laboratorio. Los estudios de estas intervenciones respaldan, al menos parcialmente, los mecanismos de acción superpuestos y brindan información sobre lo que parecen ser mecanismos altamente conservados del envejecimiento biológico. Entre las múltiples vías de señalización que convergen en centros moleculares clave, es principal mTOR (diana de rapamicina) y otros componentes de esta red como a adenosina 5′-monofosfato (AMP) proteína quinasa activada (AMPK), insulina y receptores similares al factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), factores de transcripción de la familia FOXO y sirtuina desacetilasas dependientes de nicotinamida adenina
dinucleótido (NAD). Todos son objetivos farmacológicos bien estudiados, existiendo un interés considerable en el tratamiento farmacológico de esta red mTOR para aumentar la longevidad y la salud como vimos al principio de este artículo-revisión.

En comparación con la RC clásica muchos estudios no logran controlar la ingesta calórica reducida en el grupo de dieta, lo que hace que sus efectos sean imposibles de desvincular de la RC. Aunque a menudo se presenta como uniformemente beneficioso, los efectos de la RC en la duración de la vida dependen en gran medida del genotipo y, en algunos casos, provocan una supervivencia reducida.

Los estudios en humanos, tanto correlativos como controlados, son consistentes con los beneficios para la salud conferidos por una dieta CR. Sin embargo, sigue sin resolverse si estos beneficios son consecuencia de modular el propio proceso de envejecimiento o son simplemente el resultado de evitar la obesidad. Varias preguntas no resueltas sugieren precaución al considerar si recomendar o implementar cualquiera de estas dietas entre el público en general saludable.

Por tanto, aunque CR y otras dietas son prometedoras, se necesitan datos adicionales de estudios cuidadosamente controlados antes de recomendar o implementar ampliamente estas dietas u otras intervenciones para personas sanas.

Desde una perspectiva pragmática, la adopción generalizada de intervenciones dietéticas para una longevidad saludable parece poco realista. Por lo tanto, sugerimos que se busquen estrategias alternativas no dietéticas con el potencial de aceptación pública. En particular, se requieren biomarcadores validados del envejecimiento biológico para hacer coincidir la intervención con el contexto genético y ambiental distinto de cada persona y, por lo tanto, optimizar la vida saludable individual (Lee 2021).

IMPORTANTE: Mi recomendación es que consultes siempre con el profesional de la nutrición, el Dietista-Nutricionista, que te matizará y adaptará la ciencia a tu caso personal y te elaborará una dieta acorde a tus circunstancias y necesidades.

REFERENCIAS

1. Asif S, Morrow NM, Mulvihill EE, Kim KH. Understanding Dietary Intervention-Mediated Epigenetic Modifications in Metabolic Diseases. Front Genet. 2020 Oct 15;11:590369.
2. Bin-Jumah MN, Nadeem MS, Gilani SJ, Al-Abbasi FA, Ullah I, Alzarea SI, Ghoneim MM, Alshehri S, Uddin A, Murtaza BN, Kazmi I. Genes and Longevity of Lifespan. Int J Mol Sci. 2022 Jan 28;23(3):1499.
3. Dabrowska A, Kumar J, Rallis C. Nutrient-Response Pathways in Healthspan and Lifespan Regulation. Cells. 2022 May 6;11(9):1568.
4. Dominguez LJ, Veronese N, Baiamonte E, Guarrera M, Parisi A, Ruffolo C, Tagliaferri F, Barbagallo M. Healthy Aging and Dietary Patterns. Nutrients. 2022 Feb 20;14(4):889.
5. Fadnes LT, Økland JM, Haaland ØA, Johansson KA. Estimating impact of food choices on life expectancy: A modeling study. PLoS Med. 2022 Feb 8;19(2):e1003889. Erratum in: PLoS Med. 2022 Mar 25;19(3):e1003962.
6. Fontana L, Partridge L. Promoting health and longevity through diet: from model organisms to humans. Cell. 2015 Mar 26;161(1):106-118.
7. Green CL, Lamming DW, Fontana L. Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022 Jan;23(1):56-73.
8. Hofer SJ, Carmona-Gutierrez D, Mueller MI, Madeo F. The ups and downs of caloric restriction and fasting: from molecular effects to clinical application. EMBO Mol Med. 2022 Jan 11;14(1):e14418.
9. Lee MB, Hill CM, Bitto A, Kaeberlein M. Antiaging diets: Separating fact from fiction. Science. 2021 Nov 19;374(6570):eabe7365.
10. Leitão C, Mignano A, Estrela M, Fardilha M, Figueiras A, Roque F, Herdeiro MT. The Effect of Nutrition on Aging-A Systematic Review Focusing on Aging-Related Biomarkers. Nutrients. 2022 Jan 27;14(3):554.
11. Longo VD, Anderson RM. Nutrition, longevity and disease: From molecular mechanisms to interventions. Cell. 2022 Apr 28;185(9):1455-1470.
12. Marian AJ. Genetic basis of cardiovascular aging is at the core of human longevity. J Cardiovasc Aging. 2022;2(2):25.

NOTA sobre la revisión de Longo 2022: Esta revisión en la prestigiosa revista Cell, no solo incluye el modelo animal con gusanos, moscas, ratones y monos, cuya extrapolación es cuestionable por razones obvias, sino que también incluye estudios en humanos (en los que me he centrado). Al autor hay que cuestionarle la recomendación en el pasado, de alcohol en las comidas (vino), algo que por suerte para él ya no incluye en esta revision, ya que le restaría evidencia, pero si en la de Dominguez 2022 (Del Castillo 2022).